形状记忆材料可以赋予医疗器械在植入、功能激活、取出过程中更强的可控性，从而带来更佳的治疗效果。然而，由于缺乏非侵入性和精准的方法来触发和控制植入器械的变形，特别是植入深层组织的器械的变形，形状记忆器械的临床转化长期受到限制。针对这一问题，浙江大学朱旸研究员、王华南副教授联合复旦大学附属中山徐汇医院许永华教授和匹兹堡大学William Wagner教授，提出使用图像引导的高强度聚焦超声（image-guided HIFU）无创、远程、精准加热植入体内的形状记忆医疗器械，以此触发后者变形。团队展示了HIFU触发器械变形可以通过磁共振和超声成像引导，超声能量焦点的空间分辨率可以达到毫米级，其中磁共振成像还可监测加热部位的温度。通过超声引导HIFU 8 s内触发了聚氨酯脲器件在活犬膀胱中（距体表5厘米深）的形状恢复，且未对组织造成热损伤；输尿管支架形状恢复（直径缩小，J形弯曲变直）的概念性应用可降低移除支架的阻力。此外，团队使用HIFU触发开启了肝脏表面的染料容器，验证了按需释放药物的可行性。以上结果显示了使用图像引导的聚焦超声触发体内器械变形的安全性和应用多样性。
首先合成了多种转变温度不同的聚氨酯脲（PUU-PCL），并验证了磁共振引导HIFU（MRgHIFU）触发的PUU-PCL体外变形。将PUU-PCL制成“8指手掌”状器件，其中4指折叠成90°（图1A）。每根“手指”宽0.5厘米。由于含水量低，器件在MRI下呈深色，对比度高，可精准定位HIFU焦点、区分“手掌”的3种横截面——折叠“手指”的“∟”形、未折叠“手指”的“__”形以及边界上的“⊥”形（图1B-E）。将MRgHIFU超声能量集中在第二和第三手指的边界，加热30秒内触发了第2根“手指”的展开，而其他“手指”（包括1厘米远处的第4指）不受影响。通过MRgHIFU监测加热/冷却循环中的温度变化，可在目标区域温度达到转变温度（53°C）后随时停止加热以防止过热。
图1.磁共振引导HIFU（MRgHIFU）触发的PUU-PCL器件体外加热。A. MRgHIFU远程加热“手掌”形PUU-PCL器件的实验装置示意图。B. “手掌形”装置各处横截面。C. 折叠“手指”的“∟”形，D. 折叠和未折叠“手指”边界上的“⊥”形，E. 未折叠“手指”的“__”形。F. “手掌形”器件在其永久形状和临时形状之间的转换。白色圆圈表示HIFU加热点。彩色箭头表示B-D横截面的位置。G. MRgHIFU监测加热过程中的局部温度。黄色圆圈内为温度监测点。黄色矩形中十字显为HIFU焦点。H. 在加热和冷却过程中测量的“手掌形”器件上焦点的温度。
其次，通过超声引导的HIFU（USgHIFU）触发犬膀胱中PUU-PCL器件的形状恢复。为了同时增加在膀胱镜下和超声成像中的对比度，我们在PUU-PCL中掺杂了Fe 3O 4纳米粒子，并将其制备成旗帜形状的器件（图2A,B）。体内实验前，使用有限元模型模拟了HIFU触发加热膀胱中Fe 3O 4@PUU-PCL器件（图2C）。模拟结果表明，声压精确地集中在器件一个约2.5 mm×1 mm×1 mm的小区域内（图2D），最高声压为4×10 5 Pa。小体积的高声压部位温度快速上升（图2E）。能量聚焦区内及附近不同位置的温度-时间曲线与体外实验结果相似（图2F和1H）。在25秒内，加热区域中心（P2）的温度升高到71 °C，器件边缘（P1）被加热到62 °C，加热区域边缘（P3，在中心上方1毫米处）达到54 °C，均高于Fe 3O 4@PUU-PCL的转变温度（47 °C）。P2和P1在不到5秒的时间内就达到了47 °C，明显短于在体外实验中加热PUU-PCL“手指”所需的时间（图1H），这可能是由于在有限元模型中，声压集中在旗状聚氨酯器件上减少了能量的损失，而“手指”器件太薄，无法容纳整个高声压体积。模拟结果表明加热效率很高，这正是体内加热所需要的。在B超模式下，充满尿液的犬膀胱呈现暗色，而Fe 3O 4@PUU-PCL则呈现亮色，显示出很高的靶向对比度（图2G）。采用线扫描模式，在8秒内覆盖旗状器件的整个长度。加热开始约2秒后，卷曲的旗状PUU-PCL器件开始展开（图2H）。随着HIFU加热时间的延长和焦点沿装置的移动，展开持续进行。展开结束将器件取出，和初始状态相比，形状发生了明显的恢复。
图2.USgHIFU触发犬膀胱PUU-PCL器件的形状恢复。A. 旗状PUU-PCL器件变形示意图。B. USgHIFU加热装置。通过膀胱镜辅助将旗状器件植入犬膀胱。C. HIFU能量聚焦于犬膀胱中的PUU-PCL器件。D. 模拟PUU-PCL器件和犬膀胱中声压的分布。黑色矩形表示PUU-PCL器件的位置。E. 模拟HIFU加热期结束时膀胱温度。白色矩形显示PUU-PCL器件的位置。F. HIFU加热和冷却循环期间PUU-PCL器件3个位置的温度。插图显示了3个温度探针的位置。G. PUU-PCL器件在犬膀胱中的超声图像。H.膀胱镜下实时观察HIFU加热触发PUU-PCL器件的变形。I. 植入前PUU-PCL器件临时形状。J. HIFU膀胱内加热后取出的PUU-PCL器件的形状，旗帜加热后展开。
以输尿管支架移除为假想应用，通过有限元模拟和犬体内实验评价了HIFU触发器件变形过程中周边肾、膀胱组织的热损伤风险。1MHz HIFU作用下，肾盂中PUU-PCL模拟样品在25秒内被加热到转变温度以上，核心的峰值温度达到81 ℃，尿液界面上的材料达到48 ℃（图3A,B）。HIFU诱导的加热高度集中在PUU-PCL样品上：距PUU-PCL中心3毫米的尿液峰值温度为42 ℃；距肾盂1毫米的肾组织温度仅上升0.6 ℃（图3B）。加热停止后，PUU-PCL的温度从峰值迅速下降，散失的热量使邻近尿液的温度略有升高（<0.2℃），然后迅速冷却（图3C）。加热停止25秒后，各部分的温度均降至43 ℃以下（图3D）。根据CEM43°C（cumulative equivalent minutes at 43°C）标准计算，附近的肾脏组织中未收到高热损伤。前述PUU-PCL加热变形-移除术后两天，对犬膀胱组织进行组织学评估，证明膀胱粘膜完好（图3F、G），上皮层和皱襞均未出现结构性损伤。此外，粘膜下层和逼尿肌也没有高热损伤的特征（图3F、G）。在膀胱颈部和尿道内括约肌处观察到红细胞轻度富集，表明肌肉内有微量出血（图3H）。由于微量出血均匀地分布在膀胱颈部和尿道括约肌下约2厘米处，而不是集中在一处，因此认为微出血是由于器件、膀胱镜出入导致的，而非HIFU加热所致。
图3.图像引导HIFU加热器械对膀胱热损伤风险的评估。A. 有限元模型中的结构元素，包括肾盂中的PUU-PCL器件、周围肾组织以及HIFU设备。B. HIFU加热在器件、邻近尿液和肾盂边界的肾组织中引起的温度变化。C. 模拟PUU-PCL器件和肾盂中声压的分布。D. 所研究空间中的等温线。E. 经过一个加热-冷却周期后，肾脏不同位置和肾脏下方组织的CEM43°C值。G,F. 术后2天犬膀胱Masson三色和H&E染色。H. 膀胱颈部和尿道内括约肌的H&E染色。箭头表示肌肉中的微出血。I. 膀胱颈对侧的肌肉。
此外，团队在绵羊模型上证明了图像引导的HIFU在触发按需药物释放方面的潜力。将染料溶液装入PUU-PCL管中，在室温下折叠管的两端，将溶液密封在管内（形成临时管形）。然后将管子固定在绵羊的肝脏表面（3根管，分别装有黑色、绿色、黄色染料）。如图4所示，在超声成像引导下，尽管管子随肝脏起伏，HIFU将能量精准聚焦在装有染料的管子的密封端，并在不到1分钟的时间内将3根管子的折叠端打开，继而将染料释放到周围组织中。
图4.超声引导HIFU触发概念性药物容器的体内变形和模拟药物释放。A. 动物实验示意图，包括器件植入、HIFU触发、形状恢复和染料释放。B. B超模式图像，显示羊肝脏上的容器。C. 装有染料溶液的PUU-PCL管。D. 将装有染料溶液的试管植入绵羊肝脏。随着绵羊的呼吸，管子随着肝脏移动。E. USgHIFU触发羊肝上导管的形状恢复和染料溶液释放。
该研究以“Shape-recovery of implanted shape-memory devices remotely triggered via image-guided ultrasound heating”为题发表在《Nature Communications》上（Nat. Commun. 2024,15, 1123）。浙江大学高分子系博士生邓凯铖，浙大宁波理工学院周建伟副教授，浙大附属第一医院来翀医师为论文的共同一作。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金、美国国立卫生研究院的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45437-2
