计剑教授课题组Nature Communications：利用溶壁酶诱导金属酚纳米花自组装来协同壁消化和铜死亡对抗真菌感染
编辑： 时间：2023-10-23 访问次数: 13
真菌感染已成为严峻的全球公共卫生问题。在各类真菌感染中，浅部真菌感染约累及全球25%的人口，而侵袭性真菌感染更是具有引发重症乃至致命的风险。
现阶段，抗真菌药物的可选择范围极为狭窄，与此同时，真菌的耐药性却呈不断加剧之势。真菌细胞的结构特性是导致抗真菌治疗困境的重要因素之一。与哺乳动物细胞不同，真菌细胞在细胞膜外还有一层致密的细胞壁，其由葡聚糖、几丁质、甘露聚糖和糖蛋白组成交联多层结构，这成为药物穿透进入真菌细胞的主要障碍。此外，真菌能够形成生物膜，极大地削弱了抗真菌药物的治疗效果，其耐药性相比浮游真菌可高达 1000倍，是抗真菌治疗失败的关键因素。铜作为人体不可或缺的微量元素，在生理进程中占据关键地位，亦是重要的金属基抗真菌成分。近年来新发现的铜死亡机制为细胞死亡研究开拓了新方向，鉴于其与线粒体代谢紧密相连，且真菌和哺乳动物细胞均为含有线粒体的真核生物，这为在真菌治疗领域探究铜死亡机制创造了契机。尽管过渡金属在抗菌领域早有应用历史，且金属-酚配位自组装在金属离子运输方面展现出一定潜力，但由于过渡金属离子在生理环境中极易被蛋白质吸附而丧失活性，其在体内的抗真菌应用仍处于空白状态。在此紧迫形势下，探寻全新的真菌感染治疗策略刻不容缓，本研究利用溶壁酶诱导金属-酚纳米花自组装以应对真菌感染的工作应运而生。研究提出了一种通过溶壁酶诱导的自组装制备金属酚纳米花的策略，用于抗真菌应用。研究团队首先通过将氨水与硫酸铜溶液混合后滴加含原儿茶酸（PA）的乙醇溶液，经一步法制备（PC）纳米花瓣。再加入溶壁酶(Lyw) 以诱导PC自组装，形成负载 Lyw的PC (PCW) 纳米花。PCW纳米花可以有效粘附在真菌表面，Lyw可以消化真菌细胞壁，促进Cu2+渗透到真菌内部，从而发挥协同杀菌作用。随后利用多种表征技术分析其理化性质，采用标准平板计数法等评估体外抗真菌活性、生物膜及安全性，通过转录组测序探究作用机制，建立小鼠皮肤及角膜炎感染模型进行体内实验。研究结论表明，PCW纳米花在特定条件下稳定且能按需释放成分，体外对白念珠菌协同杀菌效果优异且能破坏生物膜、安全性好，可诱导真菌铜死亡，体内能有效治疗感染、促进组织修复且无明显器官损伤，为真菌感染治疗提供新策略。鉴于真菌感染现状严峻且现有药物受限，本研究制备的 PCW 纳米花通过铜死亡和细胞壁消化协同作用，在体外复杂环境下高效杀菌、破坏生物膜且安全，体内实验在皮肤和角膜感染模型中效果显著，为真菌感染治疗开辟新方向，有望成为临床治疗新策略，缓解抗真菌困境。
